关爱女性健康，乳腺癌近期研究进展一览

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谷 君 说

三阴性乳腺癌是一种高度侵袭性的癌症，占所有乳腺癌病例的12％至17％。它的名字来源于缺乏三个突出的生物靶点 - 雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）。

乳腺癌领域

文/dingka

本期为大家带来的是乳腺癌领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

Cancer Cell：实验性疗法有助于治疗三阴性乳腺癌

DOI: 10.1016/j.ccell.2018.11.016

通过同时解决两种癌症生长机制，一项实验性治疗在小鼠研究中减少了三阴性乳腺癌的扩散。

该研究发表在1月3日的《Cancer Cell》杂志上。研究发现一种被称为Tinagl1的，基于天然存在的蛋白质的药物能够阻断乳腺癌细胞生长以及阻断肿瘤从原发的迁移。

三阴性乳腺癌是一种高度侵袭性的癌症，占所有乳腺癌病例的12％~17％。它的名字来源于缺乏三个突出的生物靶点 - 雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）。

患有三阴性乳腺癌的患者具有高复发率和较少的治疗选择以及癌症对治疗产生抗性的可能性。这导致患者的整体预后较差。

这项新发现表明，重组Tinagl1是进一步探索和开发治疗这种癌症的良好候选者。

研究人员发现Tinagl1抑制了两种主要途径，这些途径导致三阴性乳腺癌的侵袭性和抵抗治疗的能力。

Tinagl1以不同的方式抑制这两种途径，克服了癌症用于逃避治疗的补偿机制。

Tinagl1通过阻止称为表皮生长因子受体基因（EGFR）的肿瘤促进蛋白的作用来治疗癌症。

该基因的突变导致EGFR信号传导活性飙升，向细胞发送促生长信号并促进肿瘤生长和转移至身体的新区域。

靶向EGFR的治疗在临床上取得了有限的成功，可能是因为癌细胞找到了新的生长途径。

该蛋白质还对称为整联蛋白的分子产生影响，该分子参与调节向新位置的细胞迁移，与其他细胞的粘附以及转化为肿瘤。

Tinagl1似乎能够通过干扰称为粘着斑激酶（FAK）的相关蛋白来靶向整合素信号传导，其促进细胞迁移，生长和存活。

研究人员观察了从人类患者中采集的800多个乳腺肿瘤样本。他们发现具有较低Tinagl1基因表达的肿瘤样本更可能来自晚期肿瘤分期和较短生存期的患者。具有较高基因水平的肿瘤与良好的患者结果更紧密相关。

为了测试是否具有Tinagl1基因可以防止肿瘤生长和扩散，研究人员设计了人和小鼠肿瘤细胞以表达高水平的Tinagl1基因。

研究人员发现，Tinagl1在小鼠癌细胞中的高表达产生了生长缓慢的肿瘤，这些肿瘤不太可能转移到肺部。

研究人员还向患有乳腺肿瘤的小鼠施用Tinagl1蛋白，发现治疗7周显着抑制原发肿瘤生长和自发性肺转移，同时没有明显的副作用。

在一项研究Tinagl1治疗时机的研究中，该化合物即使在肿瘤开始转移后仍然有效。

该团队还研究了Tinagl1抑制的机制，发现该蛋白抑制EGFR和整合素/ FAK信号通路，因此比使用单一抑制剂对抗这两种途径中的每一种都有更好的结果。

PLoS ONE：揭示乳腺癌躲避机体免疫系统监视的分子机制

DOI: 10.1371/journal.pone.0207799

最近免疫疗法在治疗某些癌症上取得了巨大的突破，尤其是给转移性癌症的治疗带来了一定的希望，但乳腺癌似乎对这种疗法并不会产生反应。

近日，一项刊登在国际杂志PLoS ONE上的研究报告中，来自佛罗里达州立大学科学家们通过研究阐明了乳腺癌如何躲避机体免疫系统的监视。

研究者Jinfeng Zhang表示，这项研究中我们对超过1000名乳腺癌患者的数据进行分析后发现，乳腺癌或许与当前利用免疫疗法治疗的其它癌症的行为并不一样，我们正在深入研究来理解为何乳腺癌患者无法对当前的免疫疗法产生反应。

免疫疗法，即利用药物来解开机体免疫系统的束缚从而抵御癌症的一种癌症疗法，当癌症入侵机体后，免疫系统无法将癌细胞视为异物并对其进行攻击，而免疫疗法药物就能够抑制癌细胞躲避机体免疫系统的机制，随后就能促进免疫系统对癌细胞进行攻击。

然而免疫疗法常常能够有效治疗某些类型的癌症，比如黑色素瘤，但其对于治疗乳腺癌而言却效益非常有限；研究者表示，问题的根源在于乳腺癌会利用许多不同的机制来躲避机体免疫系统的攻击。

这项研究中，研究人员根据乳腺癌用来躲避机体免疫系统检测的机制鉴别出了7组不同的乳腺癌患者，其中有些组患者机体中的癌细胞甚至会利用多种组合性策略来躲避免疫系统的攻击。

研究者表示，无论是有待于开发的免疫治疗性药物，还是传统的化疗与放疗联合疗法，深入剖析乳腺肿瘤以及其作用机制或能为研究人员提供新型工具来帮助治疗癌症患者，同时也能帮助设计出新型的潜在药物的临床试验。

Bou Dargham博士说道，癌症治疗并不总是具有个体化的特性，我们一直在试图了解肿瘤发生的机制，相关的研究结果或能帮助研究人员开发出更好的治疗策略。

此前研究人员发现，癌症特殊的遗传生物标志物或能帮助选择能有效治疗不同癌症患者的化疗手段，目前研究者能获得更多的数据来理解癌症发生的机制，免疫疗法就是其中一大突破。

但研究人员仍然并不清楚为何只有某些癌症患者会对疗法产生反应；下一步研究人员计划进行更为深入的研究来即系三阴性乳腺癌的发病机制，他们希望能够尽早开发出治疗乳腺癌的新型个体化疗法。

JEM：乳腺癌或能通过招募骨髓衍生细胞来增强癌症进展

doi:10.1084/jem.20180818

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Experimental Medicine上的研究报告中，来自特拉维夫大学的科学家们通过研究发现，乳腺肿瘤或会通过招募在骨髓中形成的基质细胞来增强乳腺癌细胞的生长。

相关研究结果表明，招募骨髓衍生的成纤维细胞或会降低乳腺癌患者的存活率，而靶向作用这些细胞或有望治疗治疗乳腺癌的新型疗法。

在实体瘤中，癌细胞常常会被其它的细胞类型所包围，虽然并不仅仅是发生癌变的细胞，癌细胞常常会通过这种方式来增强肿瘤的生长和转移。

比如，乳腺肿瘤就含有大量的成纤维细胞，这些细胞能促进癌细胞增殖、炎症形成、新血管形成从而为生长中的肿瘤补给营养物质和氧气，很多癌症相关的成纤维细胞也衍生自附近的乳腺组织，但其它似乎来自于机体别的部位。

研究者发现，在乳腺癌小鼠机体中，大量癌症相关的成纤维细胞都衍生自名为间充质干细胞（MSCs）的骨髓细胞，乳腺肿瘤组织能通过招募来自骨髓中的MSCs，并促进其转化成为成纤维细胞。

这些骨髓衍生的成纤维细胞与其它癌症相关的成纤维细胞并不相同，其缺少一种名为PDGFRα的关键细胞信号蛋白。

但是骨髓衍生的成纤维细胞却能有效刺激新血管的产生，因为其能产生大量名为丛生蛋白的特殊蛋白质；拥有骨髓衍生的成纤维细胞的肿瘤组织常常更加容易血管化，而且相比仅含有乳腺组织衍生的成纤维细胞的肿瘤组织生长更快一些。

这项研究中，研究人员通过研究发现，乳腺癌中含有缺失PDGFRα信号蛋白的成纤维细胞，这就表明，人类机体肿瘤或许能够招募骨髓衍生的细胞。

此外，携带较低水平PDGFRα的肿瘤往往更加致命，这就表明，骨髓衍生的成纤维细胞的招募过程或许是乳腺癌发生进展的关键一步。

最后研究者Erez说道，本文研究中我们发现，骨髓衍生的成纤维细胞的招募过程对于促进肿瘤生长至关重要，很可能这是通过增强血管的形成来实现的。理解这些癌症相关的成纤维细胞的功能或能帮助研究人员开发新型的治疗手段来共同靶向作用骨髓衍生的成纤维细胞和癌细胞本身。

Ann Int Med：真的假的？生育后代或会增加女性患乳腺癌的风险！

近日，一项刊登在国际杂志Annals of Internal Medicine上的研究报告中，来自北卡罗莱纳大学Lineberger综合癌症中心的科学家们通过进行大规模的分析发现，最近刚刚生过孩子的年轻女性比同龄没有生孩子的女性或患乳腺癌的风险更高。

这一研究结果似乎与传统观点相矛盾，传统认为分娩能帮助女性有效预防乳腺癌发生，研究者表示，分娩仍然对女性有保护作用，但其或许需要20多年才能够产生一定的效益。

乳腺癌是一种老年女性常见的癌症类型，在美国乳腺癌女性的平均年龄为62岁，这项研究中，研究人员发现，55岁以下生过孩子的女性患乳腺癌的风险会升高。

研究者Hazel B. Nichols博士表示，大多数人都知道，有孩子的女性比没有孩子的女性患乳腺癌的风险更低，但这一研究论断却来自于对60岁及以上女性的研究结果。

这项研究中，研究者发现，生完孩子可能需要花费20年时间才能为女性提供抵御乳腺癌的预防效益，那么在此之前，刚生完孩子的女性或许患乳腺癌风险会更高。

其它研究结果表明，生完孩子后年轻女性患乳腺癌的风险会增加，但研究人员并未获得其它可能影响乳腺癌患病风险的因素，比如母乳喂养或乳腺癌家族史等信息。

为了进行分析，研究人员收集了来自全球15项前瞻性研究的相关数据，其中包括889，944名女性，除了分析这些女性生完孩子后的乳腺癌风险外，研究者还评估了其它因素所产生的影响，比如母乳喂养和乳腺癌家族史等。

他们发现，在55岁及以下的女性中，其在生完孩子后5年乳腺癌的患病风险会达到顶峰，与没有生过孩子的女性相比，这些女性患乳腺癌的风险会高出80%。

当分娩23年后，女性的患癌风险就会下降，而分娩所产生的保护效应这会儿就开始发挥作用了，对于有乳腺癌家族史的女性，出生孩子较多的女性或初生年龄较大的女性而言，其分娩后患乳腺癌的风险或许更高；而且无论是否其选择母乳喂养，这种模式似乎都是一样的。

研究者Nichols说道，我们需要认识到，个体在年轻时乳腺癌的传统风险因素或许并不总是以同样的方式发挥作用，女性在怀孕后患乳腺癌的风险就会增加。

但这一群体患乳腺癌的总体风险仍然很低，在41-45岁之间，相比没有孩子的女性而言，每10万名在过去3-7年间分娩的女性中就有41人被诊断为乳腺癌。

而到50岁时，在每10万名生过孩子的女性中就有247名新增乳腺癌患者。研究者表示，在这一群体中（41-45岁的女性），患乳腺癌并不常见，总的来说，其患乳腺癌的风险仍然较低，即使在5年前生过孩子。

本文研究结果并不适用于所有年轻女性，35岁以后生头胎的女性患乳腺癌的风险会更高，而在25岁以前就生孩子的女性则在最近一次分娩后其患乳腺癌的风险并不会发生增加。

虽然怀孕对于雌激素受体阳性的乳腺癌有保护作用，但在研究过程研究者发现，其似乎对于雌激素受体阴性的乳腺癌个体并没有保护作用。

研究者指出，年轻女性乳腺癌的风险因素与老年女性的风险因素似乎是不同的，乳腺癌有不同的类型，其发展成为一种类型和另一种类型的风险因素可能并不相同。

本文研究结果还能用来帮助研究人员开发乳腺癌风险预测模型，从而指导乳腺癌的精准化筛查和预防性策略的开发。

研究者Nichols说道，目前正在进行的很多研究中研究人员都尝试在个体水平上来预测其患乳腺癌的风险，这或许能作为一种证据来帮助建立新的乳腺癌风险预测模型。

此外，本文研究还能帮助年轻母亲和医疗服务提供者对乳腺癌的认识，同时研究者还希望女性和医生不要想当然地认为生孩子总是对有效预防女性患乳腺癌有保护作用。

Breast Cancer Res Tr：新研究帮助提高年轻女性特定亚型乳腺癌的预测效果

DOI: 10.1007/s10549-018-4950-4

约翰霍普金斯吉梅尔癌症中心的研究人员正在深入了解包括激素在内的生物因素的对于乳腺癌，特别是某些亚型乳腺癌无病生存期延长的预测效果。

这一研究对于年轻女性可能具有深远的影响。

约翰霍普金斯医院Kimmel癌症中心医学博士，肿瘤学副教授Christopher Umbricht是该研究的作者，该研究通过对接受手术的乳腺癌患者的数据进行分析，显示年龄是激素受体阳性乳腺癌愈后效果的强预测因子。

他认为应当这一将最新研究纳入临床实践中，并根据新发现向女性介绍他们的治疗方案。

数据显示，40岁以下女性的五年无病生存率显着降低。相关结果发表在最近的《Breast Cancer Research and Treatment》杂志上。

Unbricht表示，年轻患者中较高水平的循环雌激素可能会影响旨在降低雌激素效应并降低手术后乳腺癌复发机会的治疗效果。

“如果我们的研究结果可以通过进一步的研究独立证实，那么我们可以尝试找到更好的方法来治疗和预防年轻患者中这种类型的乳腺癌复发。同时，我们可以提供更多的信息为女性及其临床医生提供更好的服务。“

Kimmel癌症中心乳腺癌和卵巢癌项目的联合负责人Vered Stearns表示，患有乳腺癌的年轻女性面临的问题不同于老年女性，她们还需面临包括生育和健康长期生存的问题。

Nat Commun：靶向雌激素受体治疗乳腺癌的新方法

DOI: 10.1038/s41467-018-06034-2

许多乳腺癌药物通过阻断癌细胞内的雌激素受体发挥功能。但大多数患有晚期疾病的患者最终会产生耐药性，使得替代品药物十分急需。

现在，凯斯西储大学医学院的研究人员发现了人类雌激素受体中一种以前未被描述的桥状结构，可以作为一种有价值的新药靶点。

在最近发表在《Nature Communications》杂志上的研究中，研究人员描述了一种“摧毁桥梁结构”策略，可以破坏雌激素受体。

此外，作者阐述了如何筛选能够实现这一目标的乳腺癌药物。

“到目前为止，整个雌激素受体复合物的结构尚不清楚，因此鉴定新靶点是一项挑战，”该研究的高级作者，副教授yang说到：“虽然我们早就知道单个蛋白分子的结构，但它们如何结合在一起一直是一个谜。我们的研究能够将受体的两个主要功能单元连接起来。”

在新研究中发现的“桥梁”将两个关键的受体部分联系起来：一个与雌激素结合，一个与DNA相关并控制基因表达以响应雌激素水平。

阻断这一结构的药物可能会影响两部分如何协同工作，从而抑制受体功能。“桥梁结构的破坏阻止了雌激素受体复合物的两个主要部分的交流。”

这项新研究进一步表明，这种桥可以作为一种新的药物靶点。通过在实验室中对正常受体进行基因工程荧光探针，Yang的研究小组能够判断受体的两个关键部分何时正确通信。

该设置代表了一种新的检测方法，用于筛选设计用于治疗性抑制癌细胞内雌激素受体功能的小分子药物。

研究人员已经开始使用他们的新测定法测试药物分子。他们还计划筛选已获FDA批准的药物库。 “这种方法可以通过识别可以重新用于靶向乳腺癌的药物来启动药物发现，”作者说到。

此外，由于该受体与卵巢癌，前列腺癌和子宫内膜癌的中心其他激素受体具有结构相似性，因此新研究可能对药物发现具有广泛的影响。

JCI：日本科学家发现乳腺癌治疗药物分子机制 为下一代药物开发提供新靶点

doi.org/10.1172/JCI121679.

具有竞争/拮抗活性的选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERM））具有比较好的治疗效果和治疗优势，特别是对绝经前期乳腺癌。

虽然已经在雌激素受体α（ER）和共激活因子的动态关系以及和生长因子信号的对话中研究了这些调节剂的作用效果，但是其中的分子基础仍然不是特别清楚。

最近来自日本东京大学的研究人员对SERM的作用机制进行了更深入的探讨，相关结果发表在国际学术期刊JCI上。

在这项研究中，研究人员发现了一系列控制ER和共因子动态性以及SERM功能的调控机制，他们还发现SERM活性发挥需要Fbxo22的参与。

SCF Fbxo22能够对赖氨酸去甲基酶4B（KDM4B）进行泛素化，而在发生泛素化之前KDM4B与结合了他莫昔芬的ER形成复合体的，KDM4B的降解能够从ER复合体上释放除类固醇受体共激活因子（SRC）。

研究表明敲除Fbxo22会通过AF1（transactivation function 1，AF1）导致ER依赖性转录激活，甚至在SERM存在的情况下也会发生。

研究人员在活细胞中发现，他莫昔芬通过Fbxo22依赖性方式从ER复合体上释放SRC和KDM4B，并且在几乎所有ER-SRC结合的增强子和启动子上，他莫昔芬诱导SRC的释放需要Fbxo22的参与。

他莫昔芬无法阻止缺失Fbxo22的ER阳性乳腺癌生长，无论是在体外还是在体内均是如此。

研究人员又进一步在临床样本中进行了分析，他们发现肿瘤组织中Fbxo22的低水平表达可以在高风险比的ER阳性HER2阴性的乳腺癌中预测更差的临床结果，并且还独立于Ki-67等其他标志物。

该研究提出根据肿瘤组织中Fbxo22的水平可以定义一个新的ER阳性乳腺癌亚型，SCF Fbxo22介导的KDM4B降解可以成为下一代SERM的治疗靶点。

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